BIA 10-2474

BIA 10-2474
Изображение химической структуры
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 3-(1-(циклогексил(метил)карбамоил)-1H-имидазол-4-ил)пиридин 1-оксид
Брутто-формула C16H20N4O2
CAS
PubChem
Состав
Способы введения
внутрь

BIA 10-2474 — экспериментальный ингибитор гидролазы амидов жирных кислот[1], разрабатываемый португальской фармацевтической компанией Bial-Portela & Ca. SA. Лекарственный препарат разрабатывается для лечения боли[2][3], коррекции настроения и тревожных расстройств, а также двигательных нарушений при нейродегенеративных заболеваниях[4]. Влияет на эндоканнабиноидную систему человека[5][6]. В январе 2016 г. применение препарата в рамках клинического исследования, проводимого в г. Ренн, Франция, привело к развитию серьёзных нежелательных явлений у 5 пациентов и, по меньшей мере, одному летальному исходу[7].


Структура и действие[ | ]

Возникла путаница относительно точной химической структуры BIA 10-2474. По результатам анализа патентов сначала была приведена неправильная химическая структура[8][9][10]. Однако в протоколе клинического исследования, составленном Bial, приводится химическое наименование BIA-10-2474 — 3-(1-(циклогексил(метил)карбамоил)-1H-имидазол-4-ил)пиридин 1-оксид, которая приводится здесь[11]. Bial характеризует BIA 10-2474 в качестве «ингибитора ГАЖК длительного действия»[12].

Гидролаза амидов жирных кислот (ГАЖК) — это фермент, разрушающий эндоканнабиноидные нейромедиаторы, такие как анандамид[13], уменьшающие боль и способные влиять на пищевое поведение и сон[14][15]. Ингибиторы гидролазы амидов жирных кислот исследуется при различных расстройствах нервной системы, включая тревогу, алкоголизм, боль и тошноту.

Португальская фармацевтическая компания Bial является держателем нескольких патентов на ингибиторы ГАЖК[16][15][17][18].

Доклинические исследования[ | ]

Опубликовано лишь незначительное количество данных об испытаниях этой молекулы. Министр здравоохранения Франции в пресс-релизе от 15 января 2016 г. заявила о том, что в целях обоснования проведения клинических исследований у здоровых добровольцев препарат прошел испытания на животных, включая шимпанзе[19][4]. Ряд экспертов в области фармакологии и клинических исследований усомнились в этом заявлении, обращая внимание на то, что изучение лекарственных препаратов на приматах является нечастым, а испытания на шимпанзе крайне редки. Профессор Jackie Hunter, Исполнительный директор Совета по биотехнологическим и биологическим научным исследованиям (BBSRC) Великобритании, заявил, что исследования на нечеловекообразных приматах, если таковые требуются, как правило, проводятся на макаках, а не шимпанзе; более того все остальные ингибиторы ГАЖК, допущенные до клинических исследований, изучались на грызунах и не требовали проведения токсикологических исследований на приматах[20].

Летальный исход и серьезные нежелательные явления в ходе клинического исследования I фазы[ | ]

В июле 2015 г. контрактная исследовательская организация Biotrial по заказу производителя приступила к изучению препарата у человека в клиническом исследовании первой фазы. Уполномоченный орган Франции, Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM), выдал разрешение на проведение исследования 26 июня 2015 г., а Брестский региональный этический комитет — 3 июля 2015 г.[21]. Исследование началось 9 июля 2015 г.[22] в г. Ренн и предусматривало включение 128 здоровых добровольцев обоего пола в возрасте 18-55 лет. Согласно данным уполномоченных органов Франции, исследование проводилось в соответствии с 3-этапным дизайном, в рамках которого 90 добровольцев получили препарат в ходе первых двух этапов исследования без каких-либо серьезных нежелательных явлений[19][21]. Участники исследования должны были получить по €1900 в обмен на двухнедельное пребывание в исследовательском центре Biotrial, в течение которых они должны были бы пройти 10-дневный курс применения препарата и подвергнуться тестам и анализам[23].

На третьем этапе исследования предусматривалась оценка многократного приема препарата; 7 января 2016 г. шесть добровольцев мужского пола начали принимать препарат внутрь. Первый доброволец был госпитализирован в Университетский госпиталь Ренна 10 января 2016 г. — у него была диагностирована смерть головного мозга[19][24][25][26], 17 января он скончался[27]. В период с 10 по 13 января также госпитализированы остальные пятеро мужчин из той же дозовой группы[28]: у четверых обнаружены различные поражения, включая геморрагические и некротические очаги, выявленные при МРТ головного мозга[7]. Все шесть госпитализированных мужчин входили в группу, получившую высшую дозу[27]. Невролог медицинского центра Реннского университета, профессор Pierre-Gilles Edan, на пресс-конференции с участием министра здравоохранения Франции заявил, что у 3 из 4 мужчин с неврологическими симптомами «клиническая картина столь тяжела, что имеются опасения того, что даже при наиболее благоприятном развитии событий неизбежны тяжелые необратимые последствия», им вводят кортикостероиды для купирования воспалительных реакций.[28]. У шестого мужчины нежелательные реакции не возникли, однако его госпитализировали и установили за ним наблюдение[29][30][26]. Biotrial остановила эксперимент 11 января 2016 г.[4]

Никакие другие данные об исследовании не опубликованы. Исследование не удается найти ни в одном из ключевых реестров клинических исследований, включая EudraCT и ClinicalTrials.gov, которые, как правило, должны содержать данные о разрешенных клинических исследованиях[31][32][33][34].

Министр здравоохранения Франции Marisol Touraine назвала ситуацию «беспрецедентным несчастным случаем» и обещала провести расследование[4]. 18 января уполномоченные органы сообщили о начале расследования потенциальных ошибок при производстве и транспортировке[35].

Сравнение с другими ингибиторами ГАЖК[ | ]

Прочие фармацевтические компании, включая Merck, Pfizer, Johnson & Johnson и Vernalis, ранее проводили клинические исследования ингибиторов ГАЖК без возникновения подобных нежелательных явлений (например, MK-4409,[36][37] PF-04457845, JNJ-42165279[38] и V158866 соответственно)[39][40]. Родственные ингибиторы ферментов — такие соединения, как URB-597 и LY-2183240, — продаются незаконно в качестве синтетических наркотиков[41][42]. В отношении ни одного из них данные о подобной токсичности не поступали, поэтому механизм токсического действия BIA 10-2474 остается неясным.

После событий в Ренне, Janssen объявил о временном приостановлении применения своего ингибитора ГАЖК JNJ-42165279 в рамках клинических исследований II фазы, объяснив своё решение «мерой предосторожности в связи с небезопасностью другого лекарственного препарата из того же класса». Janssen подчеркивает, что на сегодняшний день ни в одном из клинических исследований JNJ-42165279 о серьёзных нежелательных явлениях не сообщалось. Приостановка продлится до получения новых сведений об исследовании BIA 10-2474[43].

См. также[ | ]

  • TGN1412 — лекарственный препарат, изучение которого проводилось в 2006 г. в Лондоне, и применение которого также неожиданно привело к серьезным нежелательным явлениям со стойкими последствиями
  • Fialuridine — нуклеозидный аналог для лечения гепатита B, 5 из 15 пациентов погибли.

Ссылки[ | ]

  1. BRIEF-Bial says firmly committed to ensure wellbeing of test participants. Reuters (15 января 2016). Дата обращения: 28 сентября 2017. Архивировано 14 июля 2017 года.
  2. BIA 10-2474. Biocentury.com. Дата обращения: 17 января 2016. Архивировано 17 января 2016 года.
  3. BIA 102474. Adisinsight/springer.com. Дата обращения: 17 января 2016. Архивировано 18 января 2016 года.
  4. 1 2 3 4 Adamson B. Botched Drug Trial Leaves 1 Brain Dead, 5 in Hospital, ABC, AP (15 января 2016). Архивировано 16 января 2016 года. Дата обращения: 16 января 2016.
  5. Angeline Benoit,Makiko Kitamura. France Ties Brain-Dead Person to Tests of Bial-Portela Drug. Bloomberg.com (15 января 2016). Дата обращения: 28 сентября 2017. Архивировано 26 июля 2016 года.
  6. France/Monde - Essai thérapeutique : 90 personnes ont pris la molécule. Ledauphine.com. Дата обращения: 17 января 2016. Архивировано 17 января 2016 года.
  7. 1 2 Martin; Enserink. More Details Emerge on Fateful French Drug Trial (англ.) // Science. — 2016. — No. January 16. Архивировано 17 января 2016 года.
  8. UREA COMPOUNDS AND THEIR USE AS ENZYME INHIBITORS. Freepatentsonline.com. Дата обращения: 17 января 2016. Архивировано 26 января 2016 года.
  9. SCHEMBL15559209 | C17H21N5O2 - PubChem. Pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Дата обращения: 17 января 2016. Архивировано 28 января 2016 года.
  10. PT2009000080 PHARMACEUTICAL COMPOUNDS. Patentscope.wipo.int. Дата обращения: 17 января 2016. Архивировано 27 января 2016 года.
  11. Drame de Rennes : le protocole de l'essai clinique en accusation. sante.lefigaro.fr. Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано 22 января 2016 года.
  12. Phase I Clinical Trial – Rennes. www.bial.com. Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано из оригинала 22 января 2016 года.
  13. Debora Mackenzie. Six in hospital after French pain relief drug trial goes wrong. New Scientist. Дата обращения: 19 января 2016. Архивировано 28 января 2016 года.
  14. The Discovery and Development of Inhibitors of Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH). PubMed Central. Дата обращения: 28 сентября 2017. Архивировано 3 декабря 2017 года.
  15. 1 2 Patent WO2015012708A1 - Imidazolecarboxamides and their use as faah inhibitors - Google Patents. Google.com. Дата обращения: 17 января 2016. Архивировано 17 февраля 2016 года.
  16. Patent WO2015016729A1 - Urea compounds and their use as faah enzyme inhibitors. Google.com. Дата обращения: 17 января 2016. Архивировано 17 июля 2017 года.
  17. PT2014000052 UREA COMPOUNDS AND THEIR USE AS FAAH ENZYME INHIBITORS. Patentscope.wipo.int. Дата обращения: 17 января 2016. Архивировано 27 января 2016 года.
  18. Laszlo Erno KISS, Rita GUSMÃO DE NORONHA, Carla Patrícia ROSA DA COSTA PEREIRA, Rui PINTO, "Urea compounds and their use as faah enzyme inhibitors", WO application 2015016729, published Feb 5, 2015
  19. 1 2 3 Accident grave dans le cadre d’un essai clinique - Intervention de Marisol Touraine à Rennes. Ministère des Affaires Sociales, de la Santé et des Droits des Femmes, France (15 января 2016). Дата обращения: 19 января 2016. Архивировано 20 января 2016 года.
  20. Expert reaction to French drug trial - reports of one patient dying and five others in hospital and of the Paris prosecutor's office having opened an investigation into what happened. Science Media Centre, London (16 января 2016). Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано 2 февраля 2016 года.
  21. 1 2 La survenue d’effets graves ayant entraîné l’hospitalisation de 6 patients, dont un en état de mort cérébrale, a conduit à l’arrêt prématuré d’un essai clinique du laboratoire BIAL - Point d'information. Agence Nationale de Sécurité du Médicament, France (ANSM) (15 января 2016). Архивировано 18 января 2016 года.
  22. Six hospitalized in Bial clinical trial in France. BioWorld.com. Дата обращения: 17 января 2016. Архивировано 16 января 2016 года.
  23. Enserink M. More details emerge on fateful French drug trial, Science Magazine (16 января 2016). Архивировано 17 января 2016 года. Дата обращения: 18 января 2016.
  24. France clinical trial: 90 given drug, one man brain-dead. BBC (15 января 2016). Дата обращения: 16 января 2016. Архивировано 15 января 2016 года.
  25. Ce que l’on sait de l’accident survenu lors d’un essai clinique à Rennes, Le Monde, 15 January 2016, <http://www.lemonde.fr/societe/article/2016/01/15/essai-therapeutique-a-rennes-un-volontaire-en-etat-de-mort-cerebrale_4848001_3224.html>  Архивная копия от 16 января 2016 на Wayback Machine
  26. 1 2 Blamont M. French drug trial disaster leaves one brain dead, five injured, Reuters (15 января 2016). Архивировано 18 января 2016 года. Дата обращения: 16 января 2016.
  27. 1 2 Clarisse Lucas, AFP. Man dies after being left brain-dead in French drug trial. Yahoo (17 января 2016). Дата обращения: 17 января 2016. Архивировано 20 января 2016 года.
  28. 1 2 Accident "inédit" lors d'un essai clinique: un homme en état de mort cérébrale, cinq hospitalisés. La Depeche (15 января 2016). Дата обращения: 18 января 2016.
  29. France clinical trial: 'No known antidote' to drug. BBC News (15 января 2016). Дата обращения: 18 января 2016. Архивировано 18 января 2016 года.
  30. Martin; Enserink. What We Know So Far About the Clinical Trial Disaster in France (англ.) // Science : journal. — 2016. — No. January 15. Архивировано 19 января 2016 года.
  31. EU Clinical Trials Register. European Medicines Agency. Дата обращения: 20 января 2016. Архивировано 23 декабря 2021 года.
  32. WHO International Clinical Trials Registry Platform. World Health Organization. Дата обращения: 20 января 2016. Архивировано 17 февраля 2013 года.
  33. ANSM - Répertoire public des essais cliniques de médicaments. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé, France. Дата обращения: 20 января 2016. Архивировано из оригинала 8 апреля 2016 года.
  34. ClinicalTrials.gov Registry. U.S. National Institutes of Health. Дата обращения: 20 января 2016. Архивировано 18 декабря 2020 года.
  35. Drug trial volunteer dies as 'manufacturing error' theory investigated. The Independent (18 января 2016). Дата обращения: 18 января 2016. Архивировано 25 января 2016 года.
  36. Chobanian Harry R., Guo Yan, Liu Ping, Chioda Marc D., Fung Selena, Lanza Thomas J., Chang Linda, Bakshi Raman K., Dellureficio James P., Hong Qingmei, McLaughlin Mark, Belyk Kevin M., Krska Shane W., Makarewicz Amanda K., Martel Elliot J., Leone Joseph F., Frey Lisa, Karanam Bindhu, Madeira Maria, Alvaro Raul, Shuman Joyce, Salituro Gino, Terebetski Jenna L., Jochnowitz Nina, Mistry Shruti, McGowan Erin, Hajdu Richard, Rosenbach Mark, Abbadie Catherine, Alexander Jessica P., Shiao Lin-Lin, Sullivan Kathleen M., Nargund Ravi P., Wyvratt Matthew J., Lin Linus S., DeVita Robert J. Discovery of MK-4409, a Novel Oxazole FAAH Inhibitor for the Treatment of Inflammatory and Neuropathic Pain (англ.) // ACS Medicinal Chemistry Letters. — 2014. — 14 April (vol. 5, no. 6). — P. 717—721. — ISSN 1948-5875. — doi:10.1021/ml5001239. [ис]
  37. Merck. Merck Pipeline, Oct 2009. Merck (15 октября 2009). Дата обращения: 19 января 2016. Архивировано 20 октября 2016 года.
  38. JNJ-42165279 Архивная копия от 25 января 2016 на Wayback Machine clinical trials.gov
  39. V158866 Архивная копия от 25 января 2016 на Wayback Machine clinical trials.gov
  40. Bisogno Tiziana, Maccarrone Mauro. Latest advances in the discovery of fatty acid amide hydrolase inhibitors (англ.) // Expert Opinion on Drug Discovery. — 2013. — 14 March (vol. 8, no. 5). — P. 509—522. — ISSN 1746-0441. — doi:10.1517/17460441.2013.780021. — PMID 23488865. [ис]
  41. Shanks K. G., Behonick G. S., Dahn T., Terrell A. Identification of Novel Third-Generation Synthetic Cannabinoids in Products by Ultra-Performance Liquid Chromatography and Time-of-Flight Mass Spectrometry (англ.) // Journal of Analytical Toxicology. — 2013. — 14 August (vol. 37, no. 8). — P. 517—525. — ISSN 0146-4760. — doi:10.1093/jat/bkt062. — PMID 23946450. [ис]
  42. Uchiyama Nahoko, Matsuda Satoru, Kawamura Maiko, Shimokawa Yoshihiko, Kikura-Hanajiri Ruri, Aritake Kosuke, Urade Yoshihiro, Goda Yukihiro. Characterization of four new designer drugs, 5-chloro-NNEI, NNEI indazole analog, α-PHPP and α-POP, with 11 newly distributed designer drugs in illegal products (англ.) // Forensic Science International. — 2014. — October (vol. 243). — P. 1—13. — ISSN 0379-0738. — doi:10.1016/j.forsciint.2014.03.013. — PMID 24769262. [ис]
  43. Janssen Research & Development, LLC Voluntarily Suspends Dosing in Phase 2 Clinical Trials of Experimental Treatment for Mood Disorders. Janssen.com (17 января 2016). Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано из оригинала 25 января 2016 года.

Внешние источники[ | ]