ATR (биология)

Серин/треониновая протеинкиназа ATR
Идентификаторы
СимволATR ; FCTCS; FRP1; MEC1; SCKL; SCKL1
Внешние IDOMIM: 601215 HomoloGene96916 IUPHAR: ChEMBL: 5024 GeneCards: ATR Gene
номер EC2.7.11.1
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez545245000
EnsemblENSG00000175054ENSMUSG00000032409
UniProtQ13535Q9JKK8
RefSeq (мРНК)NM_001184NM_019864
RefSeq (белок)NP_001175NP_063917
Локус (UCSC)Chr 3:
142.17 – 142.3 Mb
Chr 9:
95.86 – 95.95 Mb
Поиск в PubMed[1][2]

Серин/треониновая протеинкиназа ATR также известная как атаксия-телеангиэктазия и Rad3-родственный белок (ATR) или FRAP-связанный белок 1 (FRP1) — фермент, ируемый в организме человека геном ATR .[1][2] ATR принадлежит семейству фосфатидилинозитоловых 3-киназосвязанных киназных белков.


Функция[ | ]

ATR является серин/треонино-специфической протеинкиназой, которая отслеживает повреждения ДНК и в случае их обнаружения активирует остановку клеточного цикла в контрольной точке.[3] ATR активируется в присутствии одноцепочечной ДНК, которая является промежуточным продуктом при эксцизионной репарации нуклеотидов[en] и при репарации повреждений ДНК с помощью гомологичной рекомбинации. Одноцепочечная ДНК появляется также при остановке вилки репликации. ATR работает вместе с белком, называемым ATRIP, который опознаёт одноцепочечную ДНК, покрытую репликативным белком А.[4] После активации ATR фосфорилирует Chk1, инициируя каскад сигналов трансдукции, которые приводят к остановке клеточного цикла. Кроме этого, ATR может работать и при невозмущённой репликации ДНК.[5]

ATR родственна другой киназе — ATM, которая активируется двунитевым разрывом ДНК или разрушением хроматина.[6]

Клиническое значение[ | ]

Мутации в АТR являются причиной синдром Секела[en] (англ. Seckel syndrome), редкого наследственного заболевания, которое сходно по своим проявлениям с другим синдромом — атаксией телеангиэктазией, являющуюся результатом мутаций в гене ATM.[7]

Ингибиторы ATR/Chk1 могут усиливать эффект ДНК-сшивающих агентов, которые часто используются при химиотерапии онкологических заболеваний. Первые клинические испытания с использованием ингибиторов ATR были инициированы в 2014 году двумя фармацевтическим компаниями: AstraZeneca (для лечения хронического лимфолейкоза, пролимфоцитарной лейкемии или B-клеточной лимфомы) и Vertex Pharmaceuticals (для лечения солидных опухолей).[8]

Взаимодействия[ | ]

ATR взаимодействует с:

Примечания[ | ]

  1. Cimprich K.A., Shin T.B., Keith C.T., Schreiber S.L. cDNA cloning and gene mapping of a candidate human cell cycle checkpoint protein (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1996. — April (vol. 93, no. 7). — P. 2850—2855. — DOI:10.1073/pnas.93.7.2850. — PMID 8610130.
  2. Bentley N.J., Holtzman D.A., Flaggs G., Keegan K.S., DeMaggio A., Ford J.C., Hoekstra M., Carr A.M. The Schizosaccharomyces pombe rad3 checkpoint gene (англ.) // EMBO J. (англ.) : journal. — 1996. — December (vol. 15, no. 23). — P. 6641—6651. — PMID 8978690.
  3. Sancar A., Lindsey-Boltz L.A., Unsal-Kaçmaz K., Linn S. Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints (англ.) // Annu. Rev. Biochem. (англ.) : journal. — 2004. — Vol. 73, no. 1. — P. 39—85. — DOI:10.1146/annurev.biochem.73.011303.073723. — PMID 15189136.
  4. Zou L., Elledge S.J. Sensing DNA damage through ATRIP recognition of RPA-ssDNA complexes (англ.) // Science : journal. — 2003. — June (vol. 300, no. 5625). — P. 1542—1548. — DOI:10.1126/science.1083430. — PMID 12791985.
  5. Brown E.J., Baltimore D. Essential and dispensable roles of ATR in cell cycle arrest and genome maintenance (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2003. — March (vol. 17, no. 5). — P. 615—628. — DOI:10.1101/gad.1067403. — PMID 12629044.
  6. Bakkenist C.J., Kastan M.B. DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation (англ.) // Nature : journal. — 2003. — January (vol. 421, no. 6922). — P. 499—506. — DOI:10.1038/nature01368. — PMID 12556884.
  7. O'Driscoll M., Ruiz-Perez V.L., Woods C.G., Jeggo P.A., Goodship J.A. A splicing mutation affecting expression of ataxia-telangiectasia and Rad3-related protein (ATR) results in Seckel syndrome (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 2003. — April (vol. 33, no. 4). — P. 497—501. — DOI:10.1038/ng1129. — PMID 12640452.
  8. Llona-Minguez S., Höglund A., Jacques S.A., Koolmeister T., Helleday T. Chemical strategies for development of ATR inhibitors (англ.) // Expert Rev Mol Med. : journal. — 2014. — May (vol. 16, no. e10). — DOI:10.1017/erm.2014.10. — PMID 24810715.
  9. 1 2 3 Kim S.T., Lim D.S., Canman C.E., Kastan M.B. Substrate specificities and identification of putative substrates of ATM kinase family members (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1999. — December (vol. 274, no. 53). — P. 37538—37543. — DOI:10.1074/jbc.274.53.37538. — PMID 10608806.
  10. Tibbetts R.S., Cortez D., Brumbaugh K.M., Scully R., Livingston D., Elledge S.J., Abraham R.T. Functional interactions between BRCA1 and the checkpoint kinase ATR during genotoxic stress (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2000. — December (vol. 14, no. 23). — P. 2989—3002. — DOI:10.1101/gad.851000. — PMID 11114888.
  11. Chen J. Ataxia telangiectasia-related protein is involved in the phosphorylation of BRCA1 following deoxyribonucleic acid damage (англ.) // Cancer Res. (англ.) : journal. — 2000. — September (vol. 60, no. 18). — P. 5037—5039. — PMID 11016625.
  12. Gatei M., Zhou B.B., Hobson K., Scott S., Young D., Khanna K.K. Ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase and ATM and Rad3 related kinase mediate phosphorylation of Brca1 at distinct and overlapping sites. In vivo assessment using phospho-specific antibodies (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2001. — May (vol. 276, no. 20). — P. 17276—17280. — DOI:10.1074/jbc.M011681200. — PMID 11278964.
  13. 1 2 Schmidt D.R., Schreiber S.L. Molecular association between ATR and two components of the nucleosome remodeling and deacetylating complex, HDAC2 and CHD4 (англ.) // Biochemistry : journal. — 1999. — November (vol. 38, no. 44). — P. 14711—14717. — DOI:10.1021/bi991614n. — PMID 10545197.
  14. Wang Y., Qin J. MSH2 and ATR form a signaling module and regulate two branches of the damage response to DNA methylation (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2003. — December (vol. 100, no. 26). — P. 15387—15392. — DOI:10.1073/pnas.2536810100. — PMID 14657349.
  15. Fabbro M., Savage K., Hobson K., Deans A.J., Powell S.N., McArthur G.A., Khanna K.K. BRCA1-BARD1 complexes are required for p53Ser-15 phosphorylation and a G1/S arrest following ionizing radiation-induced DNA damage (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2004. — July (vol. 279, no. 30). — P. 31251—31258. — DOI:10.1074/jbc.M405372200. — PMID 15159397.
  16. Bao S., Tibbetts R.S., Brumbaugh K.M., Fang Y., Richardson D.A., Ali A., Chen S.M., Abraham R.T., Wang X.F. ATR/ATM-mediated phosphorylation of human Rad17 is required for genotoxic stress responses (англ.) // Nature : journal. — 2001. — June (vol. 411, no. 6840). — P. 969—974. — DOI:10.1038/35082110. — PMID 11418864.
  17. Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb binds and regulates the mTOR kinase (англ.) // Curr. Biol. : journal. — 2005. — April (vol. 15, no. 8). — P. 702—713. — DOI:10.1016/j.cub.2005.02.053. — PMID 15854902.

Литература[ | ]